Что может предсказать преждевременные роды?

Как сообщает ScienceNews, примерно 10 процентов детей во всем мире — 15 миллионов детей — рождаются преждевременно или до 37 недель беременности каждый год. В развитых странах вероятность выживания в раннем возрасте возросла благодаря доступности интенсивной медицинской помощи. Наименее вероятно выживание в странах с наименьшими ресурсами. Во всем мире осложнения, связанные с преждевременными родами (ПР), являются основной причиной смерти детей младше 5 лет.

Однако выживание — это только первый шаг. Многие недоношенные дети сталкиваются с проблемами дыхания, инфекциями и другими осложнениями, которые могут вызвать проблемы после младенчества. Дети, рожденные недоношенными, могут испытывать задержку в развитии и иметь более высокий риск нарушений обучения, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Многим в детстве требуется физическая, речевая и другие виды терапии.

На протяжении десятилетий исследователи и клиницисты искали способы прогнозирования и предотвращения ПР. Лучшим предиктором является наличие у женщины их ранее. Другие факторы риска включают многоплодие, короткую шейку матки и такие заболевания, как диабет или высокое кровяное давление. Но около половины ПР не связаны с какими-либо известными факторами риска.

Брис Годильер, врач-ученый Стэнфордского университета ищет подсказки в иммунной системе человека. «Иммунная система чрезвычайно чувствительна ко всем видам изменений окружающей среды», — говорит Гордильер. Она также может быть биологическим общим знаменателем для многих известных и предполагаемых факторов, способствующих ПР.

Связанные с иммунитетом гены и белки, участвующие в воспалении, были связаны с ПР на протяжении десятилетий, но такие связи не привели к прогностическим тестам или лечению. «Одно дело сказать, что взаимосвязь между воспалением и преждевременными родами известна, — говорит Нима Агаипур, специалист по машинному обучению из Стэнфорда. — Другое дело спросить, что мы будем делать с этой информацией».

ИССЛЕДОВАНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Чтобы восполнить пробел, Годильер и Агаипур совместно исследуют иммунную систему в целом — десятки типов клеток, сотни молекул и тысячи генов. Другие исследователи также используют этот подход системной иммунологии, чтобы найти способы прогнозировать риск ПР у женщины на основе небольшого образца ее крови, а затем снизить этот риск.

Отчасти проблема разработки прогностического теста заключается в том, что ПР — это не просто условие. Тридцать лет назад ПР рассматривались просто как регулярные роды, которые произошли на ранней стадии, говорит перинатолог Роберто Ромеро из штата Уэйн, который руководит отделением перинатологических исследований Национального института здоровья детей и развития человека им. Юнис Кеннеди Шрайвер (NICHD). Даже если ученые признают, что биология ПР отличается, им все же приходится сталкиваться с тем фактом, что она варьируется в зависимости от первопричины. Клетки и молекулы, активные во время преждевременных родов, вызванных инфекцией, отличаются от тех, которые активны в родах, вызванных снижением уровня гормона прогестерона.

По словам Ромеро, поскольку не все причины преждевременных родов известны, трудно найти биологические маркеры для каждого случая. По его словам, общесистемный анализ может помочь, т.к. исследователям не нужно заранее знать, на каком гене или белке сосредоточиться. Изучая все активные гены в лейкоцитах женщины или все белки, присутствующие в образце крови, исследователи могут выявить различия в иммунной системе женщин, родивших преждевременно, и женщин, родивших доношенных новорожденных.

ИММУННЫЕ ЧАСЫ

Wayne State и NICHD недавно опубликовали данные об активности генов в цельной крови 150 женщин из Детройта, 71 из которых родили преждевременно, и призвали исследователей использовать эти данные для поиска предикторов ПР в рамках краудсорсингового сотрудничества под названием DREAM challenge. Ожидается, что задача будет завершена в январе 2020 года.

Агаипур и Годильер продвигают подход системной иммунологии еще дальше, выходя за рамки измерения активности генов. Их команды также собирают данные о клетках, которые содержат эти активные гены, отслеживают колебания количества этих клеток, изучают, какие молекулы производятся, насколько активен каждый тип клеток и как эти изменения влияют на другие иммунные факторы. По словам Годилье, создание широкой сети важно, потому что, если один тип иммунных клеток реагирует на что-то, вероятно, задействованы и другие типы. «Нет смысла сосредотачиваться на том или ином типе клеток», — говорит он.

Когда Годильер присоединился к Исследовательскому центру недоношенных детей в Стэнфорде в 2015 году, он быстро осознал, насколько мало известно об иммунных клетках на протяжении всей беременности и родов. «Исходя из базового физиологического понимания даже нормальной беременности, мы просто коснемся поверхности, особенно в области иммунологии», — добавляет Годилье. Одно из первых, что сделали он и Агаипу — организовали исследование, чтобы установить, как выглядит иммунная система на протяжении всей беременности.

Они наняли 21 женщину для сдачи трех образцов крови в течение беременности и проанализировали около 1000 характеристик иммунной системы женщин в каждый момент времени. Характеристики включали измерения 24 типов иммунных клеток, уровни иммунных молекул, присутствующих в каждом типе клеток, и способность клеток реагировать на стимулы в лабораторных экспериментах.

Объединив все это вместе, команда разработала «иммунные часы» беременности — математическую модель, которая связывает многие иммунные параметры с продолжительностью беременности. Модель, опубликованная в 2017 году в журнале Science Immunology, точно оценила гестационный возраст 10 беременных женщин с разным сроком. С помощью сотрудников из Чикагского университета группа совершенствует алгоритм, включая изменения иммунной системы, обнаруженные в плаценте, собранной после родов.

Системный подход анализирует тысячи факторов в крови матери и ее микробиоме на предмет признаков преждевременных родов.
1. Измерьте количество иммунных клеток в крови и проверьте реакцию иммунных клеток в лабораторных условиях. 2. Измерьте уровни цитокинов и других иммунных белков. 3. Проанализируйте РНК крови, чтобы измерить активность гена. 4. Проанализируйте состав микробиома. 5. Интегрируйте все эти данные и используйте машинное обучение для построения модели, которая прогнозирует гестационный возраст и может указывать на маркеры риска преждевременных родов у женщины.

Команда Стэнфордского университета пыталась повысить точность часов, добавляя уровни данных извне иммунной системы. По словам Агипура, чем больше образцов они смогут собрать для обучения алгоритму, тем точнее будет программа и тем лучше она сможет указать исследователям на важные факторы риска преждевременных родов. План состоит в том, чтобы сократить тест, чтобы его можно было использовать в условиях ограниченных ресурсов.

В выборке у 90 женщин роды были доношенными, а 45 — преждевременными. Как сообщила группа в июне в журнале Nature Medicine, женщины, родившие раньше срока, имели более разнообразный микробный состав, чем женщины, родившие в срок. У женщин, родивших раньше срока, уровень Lactobacillus crispatus (пероксид водорода (H 2 O 2)) был намного ниже, и у них было больше других типов бактерий, таких как Lachnospiraceae BVAB1, которые связаны с более высокими уровнями цитокинов, которые вызывают воспаление и дефицит витамина D — два фактора, которые ранее связывали с ПР. Исследователи предполагают, что изменения микробиома могут быть полезным предиктором риска преждевременных родов. Но поскольку микробиомы людей различаются в зависимости от географии и диеты, среди прочего, ни один профиль микробиома не может быть предсказуемым для всех.